نئوپلاسمهای پانکراس (به استثنای تومورهای نوراندوکرین)
ملاحظات عمومی
بیش از 90% کانسرهای پانکراس آدنوکارسینوم می باشند که از اپتلیوم مجرا منشاء میگیرند، بقیه شامل تومورهای سلول Islet، لنفوم ها و ضایعات متاستاتیک میباشند. نئوپلاسم های خوشخیم بسیار کمتر از تومورهای بدخیم یا پیش بدخیم هستند.
ریسک فاکتورهای اصلی آدنو کارسینوم پانکراس شامل افزایش سن و سیگار کشیدن است که ریسک ایجاد را دو برابر میکند. نقش اتیولوژیک دیابت، پانکراتیت و الکل در کارسینوم پانکراس کنتراورسی می باشند.
اکنون به طورکلی اعتقادبراین است که کانسر پانکراس همانند آنچه در کانسر کولون دیده میشود. با الگوی مرحله ای به صورت پیشرونده تکامل می یابد. ضایعات مجرای پیشساز[1] شناسایی شده اند و پیشرفت مرحله ای به سوی کانسر مهاجم و متاستاتیک با تجمع جهش های غیرطبیعی ژنتیکی همراه میباشد.
شایعترین جهش ژنتیکی بیان شده و اولین جهش ژنتیکی ظاهر شده در نئوپلاسم های بدخیم پانکراس در انکوژن Kras (Kirsten rat sarcom) که انکوژن محرک رشد[2] میباشد، رخ میدهد.
بروز کانسر پانکراس در خانواده های با کانسر کولون غیر پولیپوز ارثی (HNPCC)، کانسر برست فامیلیال (مرتبط با موتاسیون BRCA2)، سندرم Peutz-Jegher، و سندرم ملانومهای متعدد فامیلیال atypic (FAMMM) بیشتر میباشد.
تظاهرات بالینی و ارزیابی
کارسینوم پری آمپولاری، مانند تومورهای دئودنوم و آمپول و اتر، اغلب زودتر از تومورهای سر پانکراس با ایکتر بدون درد و از این رو باپروگنوز بهتر تظاهر می یابند. درد پایدار پشت یا درد اپیگاستر که به پشت انتشار دارد بدون شواهد ایکتر در بیمار، تظاهر کلاسیک تومورهای تنه و دم پانکراس می باشند. قرار داشتن دورتر از CBD و بنابراین عدم ایجاد انسداد صفراوی باعث میشود که درد پشت به علت تهاجم سلولهای تومور به شبکه عصبی سلیاک رتروپریتوئن اولین شکایت این بیماران باشد. این مسئول پروگنوز بسیار بد آنها میباشد (تأخیر در تظاهرات).
نکته : یک کیسه صفرای قابل لمس بدون تندرنس همراه با ایکتر بدون درد به طور شایع با بدخیمی همراه است (نشانه Courvoisier).
ارزیابی بیماران با زردی شامل بررسی بیوشیمی سرم میباشد. همراه با افزایش بیلی روبین توتال و مستقیم، افزایش قابل توجه در آلکالین فسفاتاز (ALKP) و سطح g-GGT ورای هرگونه افزایش جزئی در ترانس آمینازها مطرح کننده زردی انسدادی میباشد.
تست های عملکردی کبد که زردی انسدادی را مطرح کنند نیاز به تصویربرداری های بعدی را دارند که شروع با سونوگرافی خواهد بود.
نکته : در بیماران با شرح حال و معاینه فیزیکی مطرح کننده نئوپلاسم پانکراس، سیتی اسکن بهتری مدالیته برای معاینه پانکراس میباشد.
سیتی اسکن اطلاعات از محل انسداد مجرای صفراوی، مشخص کردن توده ها و ارتباطشان با ساختارهای حیاتی و شناسایی متاستازهای کبدی ارائه میدهد. یک سیتی اسکن با کیفیت و با کنتراست برای مرحله بندی قبل از جراحی ضایعات، و تعیین قابلیت رزکسیون که با فقدان گسترش دور دست بیماری، آسیت و فقدان درگیری PV, SMV و SMA و شریان هپاتیک و IVC یا آئورت نیاز میباشد. MRCP و ERCP و کلانژیوگرافی ترانس هپاتیک پرکوتانئوس میتوانند آناتومی مجاری پانکراس را نشان دهند و هر کدام اندیکاسیون خاص خود را دارند.
نکته : بیوپسی پیش از جراحی توده قابل رزکسیون پانکراس به علت میزان بالای منفی کاذب، سختی اثبات تشخیص و خونریزی پس از پروسیجر که همگی منجر به تأخیر جراحی میشوند، همیشه لازم نمیباشد.
درمان
زردی انسدادی ممکن است به کواگولوپاتی وابسته به ویتامین K ناشی از قطع چرخه انتروهپاتیک و سؤتغذیه بی انجامد که باید قبل از هر جراحی ماژور اصلاح شود. تست های آزمایشگاهی پایه برای ارزیابی عملکرد کبد و وضعیت تغذیه شامل آلبومین، ترانسفرین، پره آلبومین و زمان پروترومبین (PT) میباشند.
در بیمارانی که اقدامات پیش ازجراحی قابل رزکت بودن را نشان میدهد باید با قصد درمان Curative در صورتی که کوموربیدتی ها اجازه دهند، اقدام به جراحی نمود. در صورتی که تصویربرداری ها رنگ تومور قابل رزکت را نشان دهند، درناژ پیش از جراحی سیستم صفراوی اندیکاسیون ندارد. این پروسیجرهای درناژ پیش از جراحی باعث افزایش خطر عوارض عفونی بعد از رزکشن پانکراس میشوند.
نکته : ضایعات سر پانکراس و پری آمپولاری به بهترین وجه با پانکراتیکودئودنکتومی (پروسیجر whipple) درمان میشوند، در حالی که ضایعات تنه و دم با پایکراتکتومی دیستال که معمولاً همراه اسپلنکتومی می باشد درمان میشوند.
عوارض شامل نشت[3] از هر یک از آناستوموزها، با بیشترین احتمال از آناستوموز پانکراتیکوژژنوستومی میباشد. که میتواند به تشکیل آبسه، سپسیس و فیستول پانکراس بی انجامد. لیک یا باز شدن آناستوموز به طور معمول بوسیله درناژ و تامین تغذیه مدیریت میشود. سایر عوارض شامل تخلیه تأخیری معده[4]، لیک از سایر آناستوموزها و دیابت میباشند. روشهای کم تهاجمی پانکراتیکودئودنوکتومی به صورت لاپاراسکوپیک و روباتیک در حال توسعه میباشد.
درمان های پالیاتیو در کانسر پانکراس شامل کدام موارد است؟
1- اگر بیماری غیرقابل رزکت در حین اکسپلور رویت شد، یک بایپس صفراوی تسکینی (Palliative) به طور شایع انجام میشود. انسداد خروجی معده (سیری زودرس، نفخ، استفراغ محتویات غیرصفراوی و هضم نشده معده) نیاز به گاستروژژنوستومی Palliative دارد.
2- درد پشت با نورولیز شبکه سلیاک میتواند بهبود یابد.
3- در بیمارانی که تومور غیرقابل رزکت در حین ارزیابی پیش از جراحی تشخیص داده شود، تسکین خارش ناشی از هیپربیلروبینمی بوسیله تعبیه استنت اندوسکوپیک در مسیر صفراوی بدست می آید.
پیش آگهی
نشانه های پروگنوز ضعیف شامل: متاستاز غدد لنفاوی، سایز تومور > 3cm و تهاجم پرینورال می باشند.
درمان ادجوانت و نئوادجوانت برای کانسر پانکراس
درمان نئوادجوانت شامل درمانی می باشد که به بیمار پیش از جراحی برای بهبود میزان برداشته شدن Curative و بقا داده میشود. در حال حاضر، مطالعات در حال انجام هستند تا نشان دهند که آیا درمان های نئوادجوانت میتوانند تومورهای قابل رزکت لب مرزی[1] (تومورهای نزدیک به SMA یا به طور ناقص SMV را پوشانده اند) را به تومورهای قابل رزکت تبدیل کنند. درمان نئوادجوانت شانس باقیماندن بیماری میکروسکوپیک یا gross را در زمان جراحی کاهش میدهد. رژیم های نئوادجوانت امکان تحویل رادیاسیون به سلولهای کانسر با اکسیژنرسانی خوب را می دهند و از ایجاد تأخیر در شیمی درمانی پس از جراحی که ممکن است به علت عوارض جراحی با تأخیر شروع شود، پیشگیری میکنند.
نکته : قبل از شروع درمان نئوادجوانت تشخیص بافتی اجباری می باشد و اولتراسوند اندوسکوپیک (EUS) با بیوپسی برای نمونه کمک کننده می باشد.
تسکین خارش ناشی از هیپربیلی روبینمی به طور معمول از طریق تعبیه استنت مسیر صفراوی در حین دریافت درمان نئوادجوانت توسط بیمار قابل دستیابی میباشد .
استراتژی های ادجوانت شامل استفاده از هر دو کموتراپی سیستمیک و کمورادیوسیون به فرض اینکه کمورادیوتراپی و کموتراپی بهتر از جراحی به تنهایی میباشند.
[1] -marginally
[1] - precursor
[2] -growth promoting orcogene
[3] - Leakage
[4] - delayed gastric emptying
تومورهای اندوکرین پانکراس
تومورهای نورواندوکرین پانکراس (PNETs) با اسامی متفاوت شامل تومورهای سلول Islet پانکراس و نئوپلاسم های نورآدنوکرین پانکراس شناخته می شوند. هیچ برتر جنسیتی وجود ندارد و PNET در هر سنی میتواند رخ دهد، اوج بروز بین سن 30 تا 60 سال میباشد. PNETs بسیار کمتر از آدنوکارسینوم پانکراس متداول هستند و حدود 7% تمام بدخیمیهای پانکراس را شامل میشوند.
PNETs براساس اینکه آیا با سندرم بالینی ثانویه به ترشح پپتید همراه باشند به دو گروه عملکردی و غیر عملکردی تقسیم میشوند (جدول 9-17). حدود 50% PNET غیر عملکردی میباشند. گرچه PNET غیر عملکردی نیز پپتیدهایی مانند PP، CgA، نوروتنسین یا ghrelin ترشح میکنند، اما این افزایش خروجی هورمونی با سندرم بالینی قابل تشخیص همراهی ندارند. اغلب PNETs اسپورادیک میباشند، نشانه شناسی مستقیماً به هورمون غالب تولید شده توسط PNET بستگی دارد.
نکته : به دنبال تشخیص این تومورها با CT یا positron emission Tomography (PET Scan)، درمان شامل رزکسیون برای تمام PNETs میباشد، بیماری متاستاتیک اغلب با اسکن الکتروتاید تشخیص داده میشود.
انسولینوما
انسولینوما 20 تا 40% تمام PNETها را شامل میشود و شایعترین PNET عملکردی میباشد. اکثریت (90-85%) خوشخیم میباشد، در حالی که اکثریت (60%) سایر PNETs بدخیم می باشند. اکثر انسولینوماها منفرد و کوچکتر از 2 سانتیمتر میباشند و حدود 75% در تنه و دم پانکراس قرار دارند. در حالی که اکثریت سایر PNETهای عملکردی در سر پانکراس قرار دارند. حدود 10% افراد با انسولینوما دارای سندروم MEN1 میباشند.
ترشح بیشاز حد[1] انسولین باعث هیپوگلیسمی که با تعریق، گرسنگی، ضعف، اضطراب و تحریک پذیری، سردرد، تاری دید، ناسازگاری[2]، کانفیوژن، تغییرات شخصیتی، فراموشی، سایکوز، نوروپاتی و دیستال محیطی، تپش قلب، دیا فورز، ترمور، تشنج و کوما آشکار میشود. بیماران وعده های متعدد غذایی با محتوای قند بالا برای پیشگیری از علایم هیپوگلیسمی مصرف میکنند و اغلب افزایش وزن پیدا میکنند.
این بیماران به علت علائم مبهم و تظاهرات رفتاری غیرمعمول، قبل از تشخیص صحیح، به وفور برای آنها تشخیص بیماریهای روانپزشکی و تشنج داده میشود. برعکس، هیپوگلیسی ساختگی[3] ناشی از تزریق به خود انسولین همیشه جز تشخیص های افتراقی اولیه میباشد.
تشخیص با مونیتورکردن ناشتایی 72 ساعته و سیتی اسکن با کات های ظریف از پانکراس داده میشود.
تریاد whipple [(1) علائم هیپوگلایسمی (2) سطح گلوکز خون پایین [40 تا 50> و (3) بهبودی علائم با تزریق داخل وریدی گلوکز)] برای انسولینوما تداعی کننده میباشد.
به هرحال 6 کرایتریای تشخیص برای انسولینوما وجود دارد که شامل:
گلوکز خون 45 ≥ اثبات شده،
سطح سرمی انسولین همزمان ≥ 36،
سطح پلاسمایی/ سرمی پپتید – C ≥ 200 ،
سطح پروانسولین سرم 5≤،
سطح سرمی 2.7≥ B-hydroxy butyrate و
فقدان سولفونیل اوره در پلاسما و یا ادرار میباشند .
نکته : هرگاه نتایج غیرتشخیصی باشند، تست تزریق [4]Secretin برای تشخیص کمک کننده میباشد.
درحال طبیعی، سکرتین ترشح انسولین از سلولهای B را تحریک میکند اما در انسولینوما در پاسخ به سکرتین، انسولین رها نمیشود زیرا پاسخ طبیعی سلولهای B به سکرتین مهار میشود. بنابراین، بیماران با انسولینوما در پاسخ به سکرتین افزایش تولید انسولین ندارند.
نکته : در انسولینوماهای کوچک و با فاصله از مجرای اصلی پانکراس، درمان انسولینوما خارج کردن (enucleation) میباشد.
نکته : در موارد بزرگ و مجاور مجرای اصلی پانکراس، پانکراتکتومی معمول انجام میشود.
نکته : در بیماران با انسولینومای متاستاتیک یا غیرقابل رزکت، دیازوکسید یا Streptozotocin به کار میرود.
گاسترینوما
Zollinger و Ellison در ابتدا گاسترینوما را شناسایی نمودند که مسئول حدود 20% از PNETs عملکردی میباشد. سه چهارم موارد به صورت اسپورادیک و یک چهارم قسمتی از سندرم MEN1 میباشند. در بیماران سندرم MEN1 گاسترینوما شایعترین تومور عملکرد سلولهای islet میباشد. بسیاری از گاسترینوما در پانکراس پیدا نمیشوند که بالغ بر 50% موارد در داخل دیواره دئودنوم قرار دارند. بین 60 تا 90% در مثلث گاسترینوما پیدا میشوند که محل اتصال CBD به سیستیک داکت، گردن و تنه پانکراس و قسمت دوم و سوم دئودونوم، رئوس این مثلث میباشند.
در نیمی از موارد گاسترینوماها مولتی سنتریک میباشند و تمایل به متاستاز به غدد لنفاوی و کبد (50%) دارند. ترشح بیش ازحد اسید معده علت بسیاری از علائم که شامل درد شکم مقاوم به درمان، ازوفاژیت شدید، اسهال مداوم که به علت آسیب مخاط روده باریک، غیرفعال شدن لیپاز، رسوب نمک ها صفراوی میباشد، رخ میدهد. بنابراین، هرگاه ترشح اسید معده کنترل شود، صرف نظر از سطح گاسترین علائم بیمار بهبود می یابد.
نکته : تشخیص باید در بیماران با زخم پپتیک و اسهال، هرگاه که زخم در ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی (EDG) در محل غیرمعمول باشد و یا در بیماران با زخمهای پپتیک راجعه و مقاوم به درمان مطرح میشود.
نکته : سطح گاسترین سرم ناشتایی باید در بیمارانی که نیاز به جراحی معده به علت بیمار زخم پپتیک دارند اندازه گیری شود.
نکته : سطح گاسترین > 1000 در یک بیمار با pH معده کمتر از 2 تشخیص می باشد.
با این حال دو سوم موارد گاسترینوما، سطح گاسترین کمتر از 1000 دارند نیاز به اطلاعات اضافی میباشد. در این بیماران، سطح گاسترین ناشتایی > 200 و یک تست مثبت تحریکی با سکرتین که به صورت افزایش بیش از 200 در گاسترین سرم بعد از تزریق سکرتین میباشد، تشخیصی میباشند (توجه داشته باشید که سکرتین بهصورت طبیعی باعث کاهش سطوح گاسترین میشود).
نکته : در تمام بیماران با گاسترینوما، باید سطح سرمی کلسیم برای رد کردن سندرم MEN1 انجام شود.
وضعیت هیپرگاسترینمیک شامل بیماران با آنمی Pernicious یا گاستریت آتروفیک، نارسایی کلیه مزمن، مصرف PPI، عفونت هلیکوباکترپیلوری، سندرم پس از واگوتومی، هیپرپلازی سلول G، باقیماندن آنتروم، سندرم روده باریک و انسداد خروجی معده میباشد.
گلوکاگونوما
گلوکاگونوما از سلولهای a پانکراس ناشی میشود. به طور شایع در محل تنه و دم قرار دارند. بیماران به طور معمول با توده بزرگ و بیماری متاستاتیک تظاهر می یابند. علائم شامل عدم تحمل خفیف گلوکز و در بیش از نیمی از موارد اریتم مهاجر نکروزان[5] که یک بثورات پوستی اختصاصی میباشد. بیماران ترومبوز ورید عمقی مکرر، ترومبوفلبیت، کاهش وزن، کاشکسی، و اختلالات سایکولوژیک را نشان می دهند.
نکته : سطح سرمی گلوکاگون 500 تا 1000 تشخیصی می باشد.
نکته : اکتروتاید باعث بهبودی علایم در آن دسته از بیماران متاستاتیک میشود.
VIPoma
VIPoma باعث اسهال آبکی، هیپوکالمی و هیپوکلریدیا میشود. این تریاد به عنوان سندرم WDHA، سندرم اسهال آبکی، سندرم Cholera پانکراس، endocrine cholera و یا سندرم Verner- Morrison معرف است. اسهال مزمن و غیرپاسخ دهنده به درمان، با حجم زیاد (6 تا 8 لیتر در روز) و علیرغم ناشتایی باقی میماند. بیماران دهیدراسیون، کاهش وزن، و اسیدوز متابولیک را تجربه میکنند. VIP برونده اسید معده را مهار میکند، بازجذب استخوانی را تحریک میکند، گلیکوژنولیز میدهد، و وازودیلاتور میباشد. که باعث هیپوکالمی، هیپوکلریدیا و هیپرگلسیمی و فلاشینگ میشود.
نکته : سطح سرمی VIP بالاتر از 75 تا 150 تشخیصی میباشد.
نکته : اکتروتاید به کنترل اسهال در بیماران متاستاتیک کمک میکند.
سوماتواستاتینوما
سوماتواستاتینوما میتواند در پانکراس، آمپول، دئودنوم، ژژنوم، مجرای سیستیک یا رکتوم باشد. این هومرمون مهار کننده تولید هورمونهای متعددی شامل هورمون رشد، گاسترین، انسولین و گلوکاگون میباشد. سوماتواستاتین همچنین جذب رودهای، حرکت گوارش و انقباض کیسه صفرا را مهار میکند. بیماران میتوانند الگوهای متعددی مثل دیابت، سنگ کیسه صفرا و اسهال با استئاتوره که منجر به هیپرکلریدیا میشود را نشان دهند. اغلب علائم بیماران غیراختصاصی و شامل درد، کاهش وزن، و تغییر در عادت روده ها میباشد. این تومورها، به طور معمول در سر پانکراس قرار دارند و در زمان تشخیص توده بزرگ منفرد (> cm5، از 5/0 تا 10 سانتیمتر متغیر) می باشند و در 90% موارد بدخیم می باشند. با توجه به سایز و ماهیت بدخیمی شان، enucleation در این حالت اندیکاسیون ندارد و باید رزکشن تومور انجام شود.
نکته : سطح سوماتواستاتین ناشتایی بالاتر از 160 و یک توده پانکراس یا دئودنوم، تشخیصی میباشد.
[1] - Hyper Secretion
[2] - incoherence
[3] - Factitious
[4] - Secretin injection test
[5] - necrolytic migratory erythema
