​بیماری های مدولا

تومورهای هیپوفیز: 
تقریباً در 15 تا 50% بیماران MEN1 این تومورها ایجاد می ­شوند. دو سوم موارد آدنوماهای کوچک[1] (با اندازه کمتر از 1/0 سانتی­متر) و بیشتر این تومورها ترشح کننده پرولاکتین با ضریف نفوذ تقریبی 20% می ­باشند. پرولاکتینوماها سبب علائمی مثل خروج شیر از پستان­ ها[2]، اختلالات قاعدگی (به هم­ریختگی نظم قاعدگی یا توقف قاعدگی)، یا hypogonadism می­باشند. سایر تومورهای هیپوفیز می­توانند شامل سوماتوترو پینوماها و کورتیکو تروپینوماها و یا سایر تومورهای بدون کارکرد باشد.
نکته : درمان دارویی جهت سرکوب ترشح هورمون ­ها، اولین اقدام در تومورهای هیپوفیز وابسته به MEN1 می­باشند. بیمارانی که به درمان دارویی مقاوم هستند یا بیمارانی که دچار رشد ماکروآدنوماها می­شوند یا علایم فشاری این آدنوماها را بروز می­دهند، کاندیدای جراحی هستند. رادیوتراپی در بیمارانی که مورد جراحی ناکامل قرار گرفتند، به کار می­رود.
سایر تومورهای مرتبط با MEN1: تظاهرات MEN1 شاید شامل تومورهای کارسینوئیدی اولیه Foregut، برونش ­ها، تیموس، یا معده باشند و این تومورها در 5 تا 10% بیماران MEN1 وجود دارد. ضایعات پوستی و نسج نرم نیز یافته­های شایعی در این سندرم هستند. 30% موارد لیپوم و آنژیوفیبرومای صورت یا کلاژنوما در 75 تا 80% بیماران وجود دارد. ضایعات آدرنال شاید در 50% بیماران MEN1 وجود داشته باشند که شامل آدنوماهای خوش­خیم کورتکس، هایپرپلازی ندولار یا کارسینوم آدرنوکورتیکال می­باشند.
آدنوماهای تیروئید، کارسینوماهای تیروئید و فئو کمتر شایع هستند اما احتمال همراهی آنها با سندرم MEN1 وجود دارد.

تشخیص MEN1: 
در مواردیکه سابقه خانوادگی مشخص وجود ندارد، تشخیص این سندرم بحث ­برانگیز است. علایم غیرمرتبط در تومورهای مرتبط با MEN1 می­توانند سبب تأخیر تشخیصی این سندرم حتی تا 10 سال در بیشتر این بیماران (بدون سابقه خانوادگی مشخص) شوند. نسل­ های بعدی حاملین MEN1 در گروه ­های فامیلی شناخته شده، در سنین کمتر تشخیص داده می­شوند. اما امروزه هنوز اعضاء فامیل غیرشناسایی شده وجود دارند که با تظاهرات MEN1 در زمان تشخیص، مراجعه می­کنند.
سوال : چه کسانی را با شک به MEN مورد مشاوره ژنتیک قرار می دهید؟
مشاوره ژنتیک در موارد زیر توصیه می­شود:
گاسترینوما در هر سن،
تومورهای NET چند کانونی در هر سنی،
پرکاری پاراتیروئید اولیه قبل سن 30 سالگی،
پرکاری پاراتیروئید اولیه راجعه،
وجود هر یک از تومورهای اصلی در سندرم MEN1 و یک تومور مرتبط با MEN1 دیگر،
پرکاری پاراتیروئید اولیه و سابقه خانوادگی پرکاری پاراتیروئید اولیه،
آدنوماهای هیپوفیز،
NET یا کارسینوئیدها.
در مواردیکه معیارهای تشخیصی وجود دارد، احتمال شناسایی جهش ژنتیکی MEN1 بین 75 تا 90% است.
MEN2: این سندرم شامل MTC، فئو، پرکاری پاراتیروئید اولیه به همراه آدنوما یا هایپرپلازی پاراتیروئید است. MEN2 با الگوی توارثی اتوزوم غالب با نقص ژنی در پروتو – انکوژن RET  هستند. سندرم MEN2 شامل زیر گروه ­هایی بر حسب ویژگی­های بالینی در بیماران یا گروه­ های خانوادگی است. MEN2A یا سندرم Sipple شامل MTC، فئو و/ یا پرکاری پاراتیروئید اولیه به همراه اشکال دیگری مثل آمیلوئیدوز لیکن پوستی یا بیماری هیرشپرونگ است. اشکال MEN2B دارای نوروماهای مخاطی لب و زبان، افزایش ضخامت فیبرهای عصبی قرنیه[3]، صورت ­های مشخص و متمایز با لب ­های بزرگ، ویژگی­ های بدن مارفانوئید و MTC می­باشند. یک زیرگروه تکمیلی MEN2 شامل FMTC هست که شامل جهش RET و MTC می­باشد اما هیچ یک از اعضاء خانواده یا خود فرد شرح ­حال فئو یا پرکاری اولیه پاراتیروئید ندارند.
کارسینوم مدولاری تیروئید (MTC): این کارسینوم از سلول­های ترشح کننده کلسی­تونین پارافولیکولار (C-cell) در غده تیروئید با زمین ه­ای از هایپرپلازی c-cellها تظاهر می­کند. افزایش کلسی­تونین پلاسما در MTC یا هایپرپلازی C-cellهای تیروئید، از مقیاس­های تشخیصی[4] می­باشد. بیماران MEN2، MTC در سنین پایین­تر نسبت به موارد تک ­گیر MTC بروز می­کند که به­ طور مشخص در دهه پنجم یا ششم زندگی می­باشد. MEN2 در مواردیکه MTC در سنین کم بروز می‌کند یا در مواردی‌ که MTC چند کانونی یا دو طرفه است باید مورد شک قرار بگیرد. بیش‌از 95% بیماران با MEN2A، دارای MTC هستند.
میزان متوسط بقاء در MTC کمتر از سایر انواع سرطان‌ های تیروئید است. در MTC بقاء 5 ساله 83% است اما در سرطان پاپیلاری یا فولیکولاری بقای 5 ساله برای 90 تا 94% است. بقاء بستگی به مرحله بیماری در زمان تشخیص دارد و در MTC بیشتر بیماران در مرحله بالاتری از بیماری تشخیص داده می‌شوند. میزان بقاء در MTC با بیماری محدود به غده تیروئید بعد از 10 سال، 96% است و این مسأله سبب مطرح شدن تیروئیدکتومی پیشگیرانه جهت کاهش ریسک سرطان[5] در MEN2 می‌باشد. بیماران MEN2 که کاندیدای جراحی تیروئید هستند باید از نظر فئو توسط متانفرین، نورمتانفرین پلاسما مورد ارزیابی و غربالگری قرار گیرند.
MTC به‌طور مشخص اولین تظاهر MEN2 می‌باشد. در گروه‌ های فامیلی MEN2، تظاهرات بیوشیمیایی MTC شامل افزایش کلسی‌ تونین و/ یا بیماری ندولار تیروئید است که در سنین 5 تا 25سالگی ایجاد می‌شود. در بیمارانی که تحت غربالگری و تیروئیدکتومی پیشگیرانه قرار نگرفتند، MTC به شکل توده در گردن در سن 20 سالگی تظاهر می‌کند و بیش از نیمی از این بیماران دارای درگیری متاستاتیک لنف نوری هم در زمان تشخیص هستند. بیماران با بیماری‌ گردنی موضعی پیشرفته حجیم[6] یا بیماران با متاستاز کبدی ممکن است با اسهال مراجعه کنند که از بدترین معیارهای پیش‌ آگهی می‌باشد.
نکته : جراحی پروفیلاکتیک تیروئیدکتومی جهت کاهش ریسک، بهترین و ارجح‌ ترین رویکرد درمانی در بیماران MEN2 می‌باشد.
زمان جراحی بستگی به طبقه‌ بندی خطر بر حسب جهش کدون خاص RET و همچنین بررسی سونوگرافیک گردن در مقاطع زمانی و ارزیابی کلسی‌ تونین سرم دارد. کودکان با ریسک متوسط جهش ژنی، باید مورد معاینه و سونوگرافی گردن و اندازه ­گیری سطح کلسی­تونین سرم با شروع در سن 5 سالگی، قرار گیرند. کودکان با مقادیر منفی کلسی­تونین باید در مقاطع زمانی سالیانه یا هر شش ماه یکبار مورد پیگیری باشند. زمان جراحی باید توسط تیم multidisciplinary و در تومور بورد متشکل از متخصص اطفال، متخصص غدد و جراح با همکاری والدین بیمار و براساس یافته ­های غربالگری باشد. تیروئیدکتومی کامل با یا بدون داسیکسیون لنفاوی گردنی مرکزی در این بیماران باید انجام شود.مشاوره ژنتیک جهت بررسی جهش ژن RET در تمام بیماران MTC بدون توجه به شرح­حال فامیلی مطرح کننده MEN2، باید انجام شود.

فئوکروموسایتوما:
فئو از منشاء سلول ­های کرومافینی مدولای آدرنال که کاته­کولامین ترشح می­کنند، می­باشد. این تومورها در بیماران با افزایش فشارخون مقاوم، بیمارانی که علائم دوره­ای سردرد، تپش قلب، تفریق یا درد قفسه­سینه دارند باید مورد توجه قرار گیرد. ارزیابی شامل اندازه­ گیری متانفرین و نورمتانفرین پلاسما، متابولیت­های اپی­نفرین و نوراپی­نفرین که در مقادیر بیش از 5 برابر طبیعی، تشخیص را قطعی می­سازد، می­باشد. نتایج مبهم پلاسما باید با روش­ های ارزیابی 24 ساعته ادرار (اندازه­ گیری کاته­کولامین­ها در ادرار 24 ساعته) پیگیری شود. فئو با روش­های تصویربرداری مثل CT یا MRI، اسکن هسته ­ای با BIT یا MIBG یا تصاویر PET، می­تواند جایابی[7] شود. فئو می­تواند تک ­گیر یا به همراه سندرم MEN2 باشد. در مواردیکه فئو دو طرفه یا چند کانونی است باید به MEN2 مشکوک شد. در این موارد هم به وجود این سندرم شک می­کنیم: سن زیر 35 سال، سابقه شخصی یا خانوادگی MTC یا پرکاری اولیه پاراتیروئید. فئو در همراهی MEN2 کمتر از موارد تک­گیر، بدخیم هستند. سایر اختلالات ژنتیکی مستعد کننده با فئو شامل نوروفیبروماتوزیس نوع 1، بیماری Von- Hipple- Lindau و جهش­ های آنزیم سوکسینات دهیدروژناز می­باشد.
آدرنالکتومی لاپاراسکوپی پایه درمان فئو است. در صورتی که بیماری در زمان تظاهر هر یک طرفه باشد، وجود فئو در طرف مقابل در 75% موارد وجود دارد. به­ هرحال آدرنالکتومی یک طرفه و پیگیری دقیق باید در این بیماران اتخاذ شود، چون ریسک نارسایی آدرنال در موارد جراحی دوطرفه آدرنال بسیار زیاد است. آدرنالکتومی دو طرفه در بیمارانی که در هنگام تظاهر بیماری دو طرفه دارند، باید صورت پذیرد. آدرنالکتومی با حفظ کورتکس[8] نیز توسط برخی جراحان انجام می‌شود اما ریسک عود فئو در این روش بسیار زیاد است. آدرنالکتومی فقط باید بعد از بلوک کامل کاته‌کولامین‌ها با آنتاگونیست‌های گیرنده آلفا آدرنرژیک مثل فنوکسی‌بنزامین یا دو گزازوسین صورت گیرد. کنترل فشارخون بیشتر، با بلوک‌کننده‌های بتا پس از بلوک کامل آلفا، انجام می‌شود، در صورتی که بلوک آلفا  کامل نباشد، تجویز بلوک‌کننده‌های بتا اثر متضاد دارند و سبب بدتر شدن فشارخون در این بیماران می‌شود.
در بیماران شناخته شده MEN2، غربالگری فئو در سن 11 سالگی برای موارد جهش‌های پرخطر و سن 16 سالگی برای جهش‌های با خطر متوسط با اندازه‌گیری مقادیر متانفرین پلاسما در مقاطع زمانی انجام می‌شود. تصویربرداری جهت شناسایی محل این توده‌ها در بیمارانی که مقادیر افزایش یافته دارند، باید صورت پذیرد.

پرکاری پاراتیروئید اولیه:
پرکاری پاراتیروئید اولیه در MEN2 تظاهرات خفیف‌تری نسبت به MEN1 دارند. بیشتر مواقع افزایش کلسیم خفیف دارند. پاتولوژی در این بیماران بیشتر آدنومای منفرد است نسبت به هایپرپلازی چند غده‌ای در MEN1، اما بیماران هنوز  میزان بالایی از بیماری چند غده‌ای (50%) نسبت به جمعیت عادی درگیر بیماری تک‌گیر (85%) دارند. پرکاری اولیه پاراتیروئید ندرتاً ممکن است اولین تظاهر MEN2 باشد. بیشتر بیماران با پرکاری اولیه پاراتیروئید مرتبط با MEN2 به‌طور اتفاقی در ارزیابی جهت تیروئیدکتومی برای MTC شناسایی می‌شوند. اندیکاسیون جراحی پرکاری پاراتیروئید اولیه مرتبط با MEN2 شبیه بیماری تک‌گیر می‌باشد. به‌علت میزان بالای هایپرپلازی چند غده‌ای، جست‌وجوی هر چهار غده توصیه می‌شود. میزان عود در پرکاری پاراتیروئید اولیه بعد از پاراتیروئیدکتومی کمتر از MEN2 نسبت به MEN1 است اما هنوز نسبت به موارد تک‌گیر بیماری، زیاد می‌باشد.
در بیماران شناخته شده MEN2، غربالگری جهت پرکاری اولیه پاراتیروئید باید در سن 11 سالگی در موارد جهش‌ های پرخطر و در سن 16 سالگی برای جهش‌ های با خطر متوسط با اندازه‌گیری سطح کلسیم سرم و PTH در مقاطع زمانی صورت گیرد.
MEN2B: این زیر گروه، نورومای مخاطی یا سندرم Wagenmann- Froboese می‌باشد که شامل 5% از موارد MEN2 می‌باشد و با مشخصه ویژه شامل نورومای مخاطی دهان، ویژگی بدنی مارفانوئید و MTCهای تهاجمی در سنین پایین با ضریب نفوذ کامل، تظاهر می‌کنند. فئو در 50% موارد MEN2B وجود دارد و تقریباً یک دوم موارد چند غده‌ای اغلب دو طرفه است پرکاری اولیه پاراتیروئید علامتدار در این گروه بسیار غیرشایع است. تقریباً نیمی از MEN2B دچار بیماری گانگلیونورماتوزیس در سرتاسر مسیر دستگاه گوارش هستند.
آزمایش ­های ژنتیکی می­تواند برحسب نوع جهشRET شناسایی شده، پرخطرترین MTC را طبقه ­بندی کند. بیماران با MEN2B و جهش RET codon M918T جوانترین سن تظاهر MTC را دارند و بیشترین مرگ ­ومیر را دارا هستند که این قضیه می­تواند به زمان تیروئیدکتومی کمک کند. تیروئیدکتومی کامل باید در سن 1 سالگی در بیماران با بیشترین خطر (که دارای جهش M918T هستند) انجام شود. کودکان با سایر جهش ­های پرخطر باید در سن 5 سالگی یا زودتر برحسب سطوح کلسی­تونین سرم قرار گیرند. داسیکسیون مرکزی گردن در مواردیکه شواهد درگیری متاستاتیک رادیوگرافیک لنف نودها وجود دارد و یا در مواردیکه سطح کلسی­تونین بیش از 40 (pg/mL) می­باشد جهت کاهش ریسک خطر کم­کاری دائمی پاراتیروئیدها، انجام می­شود.
 

[1] - microadenoma
[2] - gagactorrhea
[3] - thickening of corneal nerve fiber
[4] - Diagnostic indicator
[5] - Risk Reducing thyroidectomy
[6] - Lacallay advanced balky cervical disease
[7] - localized
[8] - Cortical – sparing adrenalectamy